世界上第一个试管婴儿路易斯·布朗于1978年7月26日在英国诞生。从此,试管婴儿走过了35年,很多人都长大了。布朗也成了孩子的母亲。尽管罗伯特·爱德华兹尽管如此(Robert G. Edwards)2010年诺贝尔生理学或医学奖因试管婴儿技术的发明而获得,但该技术自诞生以来一直存在争议,并没有因爱德华兹的获奖而平息。
人数加速增长
没有人们的需要和社会的支持,一项技术就无法发展。如今,体外受精的数量正好反映了人们和社会的巨大需求。
2013年10月12日至17日,国际生育能力学会联合会和美国生殖医学会年会在美国波士顿举行。国际辅助生殖技术监测委员会在这次会议上发表了一份报告,指出世界上有500多万试管婴儿,相当于黎巴嫩和爱尔兰的人口。仅从数字上看,这是一项伟大的医学成就。
根据国际辅助生育技术监测委员会的研究,1990年,世界上只有大约9.5万名试管婴儿,但到2000年增加到近100万,到2007年增加到250万。自2007年以来,试管婴儿技术又为世界增加了约250万人,其加速增长的趋势十分明显。由此可见,以试管婴儿为代表的体外授精技术已成为治疗不孕症的主要手段。
中国的试管婴儿技术落后世界10年。1988年3月,中国大陆首例试管婴儿“萌珠”诞生于北京大学第三医院。同年6月,中国首例胚胎移植试管婴儿“罗优群”诞生于中信湘雅医院。目前,我国试管婴儿数量尚无准确统计。据中国卫生部多年前统计,从1988年到2004年,中国大陆出生了大约1万名试管婴儿。但到2010年,仅湖南一家试管婴儿机构中信湘雅生殖遗传专科医院就完成了1.3万例试管婴儿手术,2011年,这一数字上升到1.8万例。
到2009年,中国各省都成立了生殖中心,有138家合格的试管婴儿技术机构。因此,保守估计,中国的试管婴儿近10万。
从一代到四代
体外受精的增加意味着体外受精技术的发展和成熟。由爱德华兹发明的体外受精-胚胎移植(IVF-ET)该技术通常被称为第一代体外受精技术,即将精子和卵子放置在同一培养基中,使其自然结合,形成常规授精。之后,将精子直接注射到卵子细胞浆中的单精子细胞浆中(ICSI)该技术是第二代试管婴儿技术;之后,试管婴儿技术发展到胚胎移植前的遗传诊断(PGD),其目的是确保有单基因遗传隐患的不孕夫妇生下健康的婴儿,因此该技术被称为第三代试管婴儿技术。
然而,试管婴儿技术仍在向前发展。近年来,医学界通过全基因组测序改进了第三代试管婴儿技术,植入前遗传学筛查人工授精胚胎(PGS)。这是对单个胚胎细胞的植入前遗传学筛查,旨在提高老年妇女、反复胚胎植入失败妇女、习惯性流产等不孕妇女的妊娠率,降低流产风险。胚胎移植前遗传学诊断(PGD),或者胚胎植入前遗传学筛查(PGS),体外授精和卵子浆内单精子注射成功的胚胎需要在3天后进行胚胎活检。
目前,还有一种技术可以称为第四代试管婴儿(技术)。该技术是指一父两母(3P)婴儿,即含有两位母亲和一位父亲遗传物质的儿童。两位母亲中的一位提供细胞核DNA(主要遗传物质),另一位提供线粒体DNA(次要遗传物质)。线粒体是细胞质中的一种细胞器,它有自己的遗传物质,只通过母系遗传。然而,由于一些人的线粒体DNA自然有缺陷,分娩的儿童会患有与线粒体缺陷有关的遗传疾病,如肌肉无力、肠道功能障碍和心脏病。为了让不孕家庭有一个健康的孩子,健康的女性需要提供线粒体DNA,从而孕育和生下3P婴儿。
和自然孕育一样吗?
体外受精自诞生以来面临的最大问题之一是,人们担心它们是否像自然出生的孩子一样健康和正常,包括体质、智商和情商。为此,研究人员进行了大量的比较研究。
根据欧盟2003年发布的跟踪调查报告,试管婴儿和自然出生的孩子一样健康,在身体、智力、心理发育和社会能力方面都很正常。2009年美国的一项大规模研究也得出结论,试管婴儿和自然出生的孩子之间没有实质性的区别。他们在成长过程中和成年后一样有良好的工作和正常的家庭生活。2004年9月4日,世界上第一个试管婴儿路易斯·布朗与银行保安韦斯利·姆林德结婚。2006年12月20日,布朗在没有任何科学手段的情况下自然怀孕,生下了一个健康的孩子。这本身就说明试管婴儿和自然孕育的孩子成年后没有区别。
然而,其他研究并不那么乐观。一些典型的研究甚至取得了令人惊讶的结果。这使得试管婴儿技术中可能出现的问题引起了人们的关注。
赖娅·克莱米蒂是芬兰的研究人员(Reija Klemetti)2006年11月5日,《儿科》杂志发表论文称,4559例人工授精婴儿和19万名自然妊娠婴儿的比较研究发现,人工授精婴儿的健康状况较差,4岁前精神疾病(如自闭症)的比例高于正常儿童。
杰里塔·里夫惠斯,2008年美国疾病控制与预防中心的流行病专家(Jennita Reefhuis)其他人在11月份的《人类生殖》杂志上发表了一篇文章,称试管婴儿先天缺陷的可能性是普通婴儿的2至4倍。例如,试管婴儿先天性心脏缺陷的可能性是正常婴儿的2-3倍,自然唇裂的风险是普通婴儿的2倍,先天性胃肠缺陷的风险是普通婴儿的4倍。
瑞典隆德大学本格特·卡伦(Bengt Kallen)2010年8月,美国儿科杂志发表大规模研究结果显示,早期试管婴儿患癌症的风险比正常儿童高42%。研究人员对26000多名试管婴儿的数据进行了分析,并与其癌症诊断记录进行了比较研究。研究发现,53名儿童(从小到19岁)患有癌症,比预期的38例癌症高出15例。这些癌症包括白血病、眼睛和神经系统肿瘤、实体肿瘤和6例朗格汉斯组织细胞增多症(LCH)。即使排除了良性肿瘤的可能性,试管婴儿的癌症发病率仍然高于自然妊娠婴儿的34%。此外,在这53名癌症儿童中,7人还有其他与癌症密切相关的健康问题,如先天性畸形和唐氏综合征。
2013年,西澳大利亚大学汉森(Hansen M)其他人在《人类生殖新进展》杂志上发表文章称,他们比较研究了1978年至2012年出生的92671名体外受精儿童和3870760名自然受孕儿童,发现前者具有相对较高的出生缺陷和相对危险性(RR,也称为1.32,主要出生缺陷(先天性心脏病、先天性脑积水、神经管缺陷、唇腭裂、先天性听力障碍、唐氏综合征等。)更危险,相对危险1.42。RR大于1,表明出生缺陷与试管受精呈正相关,随着值的增加而有更高的风险;RR小于1,表明出生缺陷与试管受精无关。
这些研究表明,试管婴儿似乎比自然出生的儿童有更多的疾病风险。
癌症率高尚无定论
虽然一些研究得出结论,试管婴儿患这种或那种疾病和出生缺陷的风险很高,但做这些研究的人也谨慎地表示,他们无法确定试管婴儿的问题是由技术或精子和卵子本身的质量引起的。
例如,瑞典隆德大学本格特·卡伦也承认,体外受精癌症的高风险可能与人工授精过程本身无关,更有可能与不孕妇女有关,即不孕本身,或由早产、婴儿低出生体重等出生并发症引起。
现在,一项新的研究证明,体外受精患癌症的风险并不高于自然出生的儿童。伦敦大学阿拉斯泰尔·萨特克利夫(Alastair G. Sutcliffe)2013年11月7日在《新英格兰医学杂志》上发表的一项新研究表明,体外受精的辅助生育技术不会增加儿童患癌症的整体风险。
研究人员调查了1992年至2008年使用体外受精技术出生的10万多名英国儿童,并与全国儿童肿瘤数据库中的数据进行了比较。结果表明,体外受精患白血病、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、中枢神经系统肿瘤、肾脏或生殖细胞肿瘤等常见儿童癌症的风险与自然怀孕的儿童没有什么不同。
但研究人员确实发现,试管婴儿患肝母细胞瘤和横纹肌瘤的风险略有增加。然而,这两种肿瘤是罕见的儿童肿瘤,试管婴儿患这两种肿瘤的风险仍然很小。例如,每100万试管婴儿中可能只有6人患有肝母细胞瘤。研究人员还承认,他们不知道试管婴儿患这两种肿瘤的风险是由试管婴儿技术、低出生体重、父母不孕等因素引起的,还是概率问题。
显然,萨特克利夫和其他人的研究是针对2010年隆德大学本格特·卡伦和其他人的。然而,后者的研究样本只有26000多个体外受精,而萨特克利夫和其他人的研究样本有10多万个儿童。从样本数量来看,萨特克利夫和其他人的研究是本格特·卡伦和其他人的四倍,因此结论更可靠。
一些研究还发现,与自然受孕婴儿相比,3岁以后试管婴儿患癌症的风险会下降。因此,萨特克利夫和其他人表示,他们将在未来五年继续跟踪这些孩子,看看他们长大后患癌症的可能性是增加还是减少,这将使研究更有说服力。然而,目前的结果足以消除人们的疑虑,尤其是那些有试管婴儿的家庭和那些准备用这种技术获得后代的家庭。
自闭症的风险略高
试管婴儿易患自闭症,主要是第二代试管婴儿技术-卵子浆内单精子注射技术(ICSI)英国人类生育与胚胎学管理局有关(HFEA)负责人丽莎·雅丹最近指出,ICSI技术使用过于频繁,使得通过该技术出生的男婴精子数量很可能较低。
现在,人们之所以愿意选择ICSI技术,是因为它在操作和程序上相对简单,比标准的试管婴儿要好(IVF)技术成功率较高,前者成功率约30%,后者成功率约25%。在英国,一半的不孕夫妇选择了这种技术,而在北美和欧洲的比例高达90%到95%。然而,如此广泛的应用令人担忧。
这种担心确实是有原因的。伦敦国王学院伦敦精神病学研究所的斯文·山丁(Sven Sandin)2013年7月3日在《美国医学会杂志》上发表的一篇论文指出,ICSI技术与儿童智力障碍和自闭症风险增加有关。在这项研究中,研究人员分析了1982年至2007年250多万儿童的出生记录,并对这些儿童是否被临床诊断为自闭症或智障进行了随访,持续到2009年。在250多万儿童中,1.2%(30959)是通过体外受精技术出生的;6959名自闭症儿童中,103人是通过体外受精技术出生的;15830名智障儿童中,180人是通过体外受精技术出生的。
然而,山丁在解释他们的研究结果时表示,当多种体外受精治疗结合在一起时,并没有发现自闭症的总体风险增加,但智力障碍的风险略有增加。当分别观察不同的体外受精治疗时,传统的体外受精是安全的,但当体外受精涉及体外受精时,儿童智力障碍和自闭症的风险增加了。
ICSI技术的后代增加智力迟钝和自闭症风险的原因是什么?山丁说,在他们的研究范围内,ICSI技术不可能确定与后代智力迟钝和自闭症风险增加相关的确切机制。英国人类生育和胚胎管理局的雅丹也表示,它仍然存在ICSI技术产生的男婴成年后出现生殖问题的原因无法确认。在雅丹的研究中,所有的受治者都选择ICSI技术是因为男性不育。从遗传的角度来看,如果孩子的父亲有生育障碍,孩子未来的生育能力可能只是因为遗传而不同于正常人,而不是因为ICSI技术。研究人员必须在未来进行深入的研究,才能解决奥秘。
然而,雅丹的研究可能会提供一些线索,人类真的不了解自然生殖的规律和奥秘。由于ICSI技术是男性不育症,医生很容易使用精细的玻璃针获得精子并直接注射到卵细胞中。这个过程是对自然生殖过程的模仿,但它是一种变化,甚至是一种革命性的变化,因为它阻碍了精子的竞争。
在自然生殖中,成千上万的精子需要竞争,只有一两个优秀的精子才能突破困难和障碍,与卵子结合,从而成功受精并孕育为胎儿。因此,每一个在自然生殖过程中诞生的生命都是千万分之一的领导者,因为他父亲的精子是千万分之一或十亿分之一的赢家。这样的生命是通过自然选择和竞争的优秀人才,所以他是坚强、优秀和杰出的。
然而,ICSI技术只是随机选择精子和卵子的组合,这显然违反了自然状态下的“竞争就业”原则。由于没有竞争,在自然状态下也不是首选,胚胎形成后的问题也不是偶然的。
3P婴儿问题
根据上述研究结果,第一代体外受精的风险很小,但第二代(ICSI孕育的后代)的风险很大。最近,一项新的研究指出,第四代体外受精(3P婴儿)也面临更大的风险。
3P婴儿的原理是用捐赠者卵子中健康的线粒体代替母亲有缺陷的线粒体。因此,这样的试管婴儿有两个母亲的遗传物质,一个是线粒体DNA,另一个是细胞核DNA,但后者是主要的,所以婴儿会从母亲、父亲和第二个母亲(女性)获得线粒体的遗传信息。然而,这也意味着线粒体DNA可能与来自父母的细胞核DNA不匹配,两者之间存在相互作用和影响。
英国谢菲尔德大学的克劳斯·赖因哈特(Klaus Reinhardt)2013年9月20日,美国《科学》杂志发表的一篇文章称,英国在线粒体置换(3P婴儿)领域处于世界领先地位,但DNA混合可能会带来严重的副作用。对果蝇的研究表明,细胞核与线粒体遗传信息的不匹配可能会影响后代的生育、学习和行为。虽然这只是对动物的研究,但赖因哈特指出,用正常的线粒体代替缺陷线粒体来代替相机的电池有点太简单了。
然而,受命评估线粒体置换技术安全性的英国人类生殖和胚胎管理局专家组认为,线粒体DNA与细胞核DNA不匹配的风险微不足道。小组里的罗宾·巴杰(Robin Lovell-Badge)教授认为,人类有多种线粒体DNA和细胞核DNA,所以任何不匹配的影响都将是表面的。纽卡斯尔大学的道·特恩布尔正在研究线粒体置换疗法(Doug Turnbull)教授还认为,尽管线粒体DNA与细胞核DNA的不匹配是一种潜在的风险,但其风险程度并不像赖因哈特等人所描述的那样高。
然而,研究人员认为,3P婴儿的安全测试应该进一步进行,长期跟踪调查也非常重要。面对可能使用这种技术来培养后代的不孕夫妇,他们也需要仔细考虑他们面临的风险和好处。
随着技术的发展和越来越多的试管婴儿的诞生,试管婴儿似乎会有越来越多的问题。然而,人工生殖技术孕育的儿童存在的各种问题实际上反映出人类对自然生殖过程了解不够,不够深入,无法完全模仿自然。在未来,只有更深入地了解自然生殖的过程和规律,使人工生殖更接近自然生殖,更符合生命进化的自然选择原则,人工生殖的后代才会更健康、更优秀。